组蛋白修饰在健康与疾病中的作用

人类基因组项目揭示了我们的遗传蓝图，但仅有DNA序列并不能完全解释细胞命运的复杂性。不同组织中携带相同基因组的细胞，却执行着迥异的功能，这背后的关键就在于——表观遗传调控。其中，组蛋白修饰（Histone modifications）是zuì核心、zuì动态的一种调控机制，对基因表达、染色质结构及细胞功能具有深远影响。随着质谱等高通量技术的发展，科学家对组蛋白修饰在发育、免疫、代谢、肿瘤等多种生理与病理过程中的作用有了更系统的理解。

一、组蛋白修饰含义

DNA并不是裸露存在于细胞核中，而是缠绕在由组蛋白构成的“线轴”上形成染色质。组蛋白的N端尾部富含赖氨酸、精氨酸等可被酶修饰的氨基酸残基，通过酰化、甲基化、磷酸化等共价修饰方式，调控染色质的结构状态，从而影响基因的开放与沉默。

1、常见的组蛋白修饰类型：

（1）乙酰化（Acetylation）：主要发生在赖氨酸残基，如H3K9ac、H3K27ac，通常与转录激活相关；

（2）甲基化（Methylation）：可以发生在赖氨酸或精氨酸残基，取决于修饰位点和甲基化程度（如H3K4me3 vs H3K9me3），既可激活也可抑制基因表达；

（3）磷酸化（Phosphorylation）：例如H3S10ph，参与细胞周期、DNA损伤反应；

（4）泛素化与ADP核糖化：参与DNA修复、染色质重塑等过程。

这些修饰以不同的组合形式构成了所谓的“组蛋白密码”（Histone Code），共同协调调控染色质状态与基因表达程序。

二、组蛋白修饰在健康中的功能

1、胚胎发育与干细胞命运

（1）在胚胎干细胞中，H3K27me3与H3K4me3的双重修饰构成“bivalent domains”，维持基因在“待命”状态；

（2）在特定发育信号刺激下，这些区域的抑制性修饰被移除，激活特定谱系的分化程序。

2、免疫系统稳态

（1）T细胞活化过程中，H3K9ac、H3K27ac等激活性修饰上调，增强炎性基因转录；

（2）Treg细胞中，如FOXP3启动子区域的H3K27me3下调，维持免疫抑制功能。

3、神经可塑性与记忆形成

（1）学习和记忆过程伴随神经元组蛋白乙酰化的增加，尤其在海马体区域；

（2）抑制HDAC（去乙酰酶）可增强突触可塑性，为阿尔茨海默病等神经疾病治疗提供思路。

三、组蛋白修饰在疾病中的关键角色

1、癌症中的组蛋白异常修饰

（1）许多肿瘤表现出抑癌基因的启动子区被H3K27me3等抑制性修饰覆盖，表达下调；

（2）原癌基因则常伴随H3K4me3、H3K9ac等激活性修饰增强；

（3）表观调控酶（如EZH2、HDACs、KMT2A等）突变或表达失衡加剧表观遗传紊乱。

① EZH2过度表达与淋巴瘤、前列腺癌等肿瘤进展密切相关；

② HDAC抑制剂已进入多种肿瘤的临床试验阶段。

2、炎症与自身免疫疾病

（1）RA、SLE等疾病患者外周免疫细胞中炎性因子的启动子区组蛋白乙酰化显著上调；

（2）HDAC抑制剂在小鼠模型中可缓解炎症反应。

3、神经退行性疾病

（1）阿尔茨海默病脑组织中H3K27me3、H3K9me2等抑制性修饰上调，抑制神经保护基因；

（2）激活组蛋白乙酰化的药物在小鼠模型中改善认知障碍表现。

四、质谱助力组蛋白修饰研究

1、高通量多修饰位点检测

（1）使用专用试剂提取组蛋白后，经酶切获得修饰肽段；

（2）结合串联质谱（LC-MS/MS），可识别多种修饰位点及其共存模式。

2、定量比较修饰水平

（1）使用标签定量技术（如TMT、iTRAQ）或无标记定量法；

（2）可jīngzhǔn比较不同实验条件下修饰的变化趋势。

3、多组学整合分析

① 将组蛋白修饰数据与转录组、蛋白质组、代谢组数据联合分析；

② 构建染色质调控网络，揭示调控因果关系。

组蛋白修饰提供了了解细胞状态、疾病机制和药物靶点的全新窗口。随着表观遗传学与组学技术的不断融合，科学家正以前所未有的深度解码生命调控网络。百泰派克生物科技将持续深耕质谱平台与表观组学应用，为基础研究与临床转化提供高价值数据支持，共同推动jīngzhǔn医学新时代的到来。

百泰派克生物科技特色项目

一、蛋白测序

百泰派克生物科技使用Thermo公司新推出的Obitrap Fusion Lumos质谱仪及岛津公司埃德曼降解测序系统对蛋白质序列进行分析，提供基于质谱的蛋白测序分析服务，包括对蛋白质的氨基酸组成分析，N端测序，C端测序和全序列分析，以及基于埃德曼降解的蛋白质N端序列分析服务。对于未知理论序列的蛋白质，提供基于从头测序法的蛋白质从头测序服务，对蛋白序列进行分析。

※服务优势：

1.采用目前世界上先进的质谱仪器 Obitrap Fusion Lumos;

2.可实现对所测定靶蛋白序列 的覆盖;

3.可测定蛋白N端多达 70个氨基酸序列;

4.可测定多种形式的样品: 蛋白溶液、PVDF 蛋白条带;

5.样品用量低: 蛋白样品仅需 5-10ug，即可完成检测;

6.测序不受N端封闭，PEC和和糖基化等N端修饰的影响。

二、蛋白质组学

百泰派克生物科技采用Thermo Fisher的Orbitrap Fusion Lumos质谱平台结合Nano-LC，提供定量蛋白质组学、靶向蛋白质组学、多肽组学、翻译后修饰蛋白组学等多种蛋白质组学分析服务。百泰派克生物科技新推出基于timsTOF Pro的4D蛋白质组学服务，助力微量样本蛋白组学、大样本群医学及高通量修饰组学等研究工作。

※服务优势：

1 .高通量定量蛋白分析:多对照组大规模实验分析，发现新的生物标记物;

2.体内体外多种蛋白质标记方法，适用于分析组织、细胞、血液等多种样品;

3.质谱分析灵敏度高，实验结果重复度高;

4.可检测较低丰度蛋白，线性范围广;

5.zhuānyè生物信息学分析，分析更系统准确。

三、单细胞质谱流式技术分析

百泰派克生物科技采用Fluidigm质谱流式系统进行单细胞质谱流式技术分析，采用金属元素标记物（通常是金属元素标记的特异抗体）标记细胞表面和内部的分子，用流式细胞原理分离单个细胞，再用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析单个细胞的原子质量谱，zuì后将原子质量谱数据转换为细胞表面和内部的信号分子表达量。

※服务优势：

1.技术先进，填补技术空白

采用金属标记抗体技术，避免了传统流式荧光通道少且易相互影响的问题。可在单细胞层面上对多种指标进行表征，百泰派克生物科技可做到检测51个目标蛋白。

2.分析数量大，成本较低

单细胞RNAseq受成本等因素限制，所有样本细胞汇总的分析数目一般在2x10^4个左右，而流式质谱技术一次（单样本）就可分析至少10^5的细胞，实现了数量级的提高，且成本不高于单细胞RNAseq。

3.应用前景大

①流式质谱结果可以给出细胞亚群的变化，在临床诊断、疾病机制研究等方面具有极大的研究前景；

②将金属标签技术与其他技术结合会有新应用方向。除常规蛋白外，质谱流式细胞技术还可用于蛋白翻译后修饰；

③可检测细胞存活率、细胞大小、mRNA转录子表达量、DNA合成速率以及蛋白酶活性等。

四、基于高精度质谱的免疫多肽组学分析及新抗原发现

百泰派克生物科技的基于高精度质谱的免疫多肽组学分析及新抗原发现一站式解决方案包括我们专有的、高度敏感的免疫肽富集和鉴定方案。我们能够帮助您实现10,000个以上I型多肽和10,000个以上II型多肽的鉴定和识别。通过我们优化的高通量免疫多肽组学分析平台进行免疫肽组学分析，可从zuì小的样品材料中进行可重复的识别和定量。该服务可以应用于大规模的研究，旨在助力科研工作者寻找癌症、免疫疾病及传染病的解决方案，深入挖掘未知的靶标。

五、生物药物表征

百泰派克基于高分辨率质谱技术，MALDI TOF，高效色谱分离技术，提供一系列完善的生物药物分析方案，从蛋白质、多肽、抗体、疫苗等生物制品的氨基酸组成和一级结构分析，到产品变异性和纯度分析。旨在提供优质生物药物分析服务，帮助生物医药生产商提高生物药物品质。

百泰派克生物科技七大检测平台

百泰派克生物科技-生物制品表征，生物质谱多组学优质服务商

北京百泰派克生物科技有限公司致力于为生物/制药和医疗器械行业提供质量控制检测和项目验证等zhuānyè服务。公司实验室遵循NMPA、ICH、FDA和EMA等的法规和指导原则，通过CNAS/ISO9001双重质量体系认证，建立了完备的质量体系，数据冷热/异地备份，设备定期计量/期间核查，软件审计追踪，为客户提供一体化解决方案和技术服务，支持新药研发、药物申报注册和生产放行。

1.公司采用ISO9001质量控制体系，zhuānyè提供以质谱为基础的CRO检测分析服务；

2.获国家CNAS实验室认可，为客户提供符合全球药政法规的药物质量研究服务；

3.业务范围覆盖蛋白质组学、多肽组学、代谢组学、生物药物表征、单细胞分析、单细胞质谱流式、生信云分析以及多组学生物质谱整合分析等；

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